El divertido Ben Stiller y el carismático Owen Wilson siguen dando rienda a sus aventuras en la segunda parte de este filme familiar, que en su primera versión tuvo excelente taquilla. En esta secuela, el Museo de Historia Natural cierra sus puertas para una restauración y todos los artículos exhibidos se guardan en el Archivo Federal en Washington, donde el guardia Larry Daley (Stiller) compartirá otra vez con los elementos del museo que cobran vida.